王�初为 桓温 掾，与同僚 谢玄皆被桓温看重，后转任 主簿。当时桓温正进行 北伐，军中机要事务都交由王�处理，于是军中文武数万人都认识他。
太和四年（ 369年）， 豫州 刺史 袁真不甘心被桓温指责，被逼承担第三次北伐失败的责任，又因朝廷不处理其投诉，于是叛归前燕。当时王�亦参与讨伐，终于太和六年（371年）平定，王�因功封 东亭侯。其后转任 大司马 参军、琅邪王友。 宁康元年（373年）桓温死后，王�迁中军将军 桓冲的 长史、给事黄门侍郎。
王谢交恶当时，王�娶了 谢万的女儿，其弟 王珉亦娶了 谢安的女儿。虽然与谢氏结成姻亲，却互相猜嫌，后谢安更让二人离婚，王谢两家于是成了仇敌。当时谢安当国，在其意愿下王�被任命为 豫章太守，王�不欲外出远地，于是不上任。后又被任命为散骑常侍，王�又不拜，终迁任 秘书监。
孝武所倚太元十年（385年），谢安去世，王�迁 侍中，很受 晋孝武帝倚重。后转任辅国将军、吴国内史，亦得当地士庶之心。
太元十五年（390年），王�被征召为尚书右仆射，领吏部。次年转尚书左仆射，加征虏将军，领 太子詹事。
晋孝武帝雅好典籍，王�与 殷仲堪、 徐邈、 王恭及 郗恢等人就以才学和文章而深受孝武帝亲待。然而，王国宝等人此时依附和讨好辅政的会稽王 司马道子，而司马道子与孝武帝关系一度剑拔弩张。孝武帝担心自己一旦去世，朝中必生事端，于是以王恭和郗恢分别出任 兖州 刺史及 雍州刺史，殷仲堪司牧荆州，作为外援，而留王�在朝任宰辅重臣。
一似胡广太元二十一年（ 396年），孝武帝被宠妃张贵人所*，礼仪中的哀册和谥号议定都由王�所草拟。
隆安元年（ 397年），王�任 尚书令。孝武帝死后当年，王恭入赴山陵，不满王国宝*政，于是有意起兵*死王国宝。但当时王�阻止，称王国宝罪恶未彰，人心皆恶时才顺应人心诛*他，这就无往不利。当时王恭亦顾虑作为王国宝党羽的 豫州刺史 庾楷，于是打消念头。
王恭在当年就因获 荆州刺史殷仲堪支持，上表陈列王国宝罪状，起兵讨伐他。当时王�虽任尚书令，但因孝武帝突然被*，未及写遗诏以王�为顾命大臣，故王�只是因�行事，不发一言。当时司马道子问王�是否知道王恭和殷仲堪起兵，王�特意以未有参与朝政，故不会知道二人举兵之事为言。
而王国宝知道王恭讨伐自己，惊惶失措， 王绪于是劝王国宝假称司马道子诏诛*王�及 车胤，以诛除时望，并以司马道子之名起兵抵抗王恭及殷仲堪。但当王�和车胤前来后，王国宝却不敢*害二人，反向他们问计，王�即劝诱他自动解除他军政的权力，从而令王恭休兵。
车胤亦陈说利害，分析一旦王国宝反抗王恭而逼王恭退守 京口，若王国宝未能快速击败王恭而殷仲堪却已东下建康，就将受两军夹击。王国宝听后便很畏惧，于是上疏解职并致阙待罪，然而不久反悔，假称获诏官复原职。而当时司马道子亦想息事宁人，将所有罪责都推向王国宝，于是收捕王国宝并赐死他，更以自己有罪过向王恭道歉。王恭及后就罢军还镇京口。
隆安二年（ 398年），司马道子畏惧王恭和殷仲堪等，于是听信谯王 司马尚之树立外援之言，以 王愉为江州刺史，并分豫州四郡由他都督。当时豫州刺史庾楷**但失败，于是怒而劝王恭讨伐司马尚之兄弟。王恭听后也想起兵，在得到殷仲堪及 广州刺史 桓玄的支持并被二人推为盟主后就正式起兵。
司马道子在其世子 司马元显建议之下决心讨伐王恭，于是命王�为卫将军、都督琅邪水陆军事、假节。面对桓玄大败司马尚之军，王�守建康北郊以防备桓玄。同年王恭起事被平定。王�于是上还符节，并获加授 散骑常侍。
病重去世隆安四年（ 400年），王�以疾病解职，同年五月丙寅日 （6月24日）去世，享年五十二岁。朝廷追赠车骑将军、 开府，谥号为献穆。桓玄辅政时改赠 司徒。
官衔： 桓温掾→转 主簿→ 转大司马参军、琅邪王友、中军长史、给事黄门侍郎→出为豫章太守，不之官→除散骑常侍，不拜→迁秘书监→迁侍中→转辅国将军、吴国内史→征为尚书右仆射，领吏部，转左仆射，加征虏将军，复领太子詹事→迁尚书令→进卫将军、都督琅邪水陆军事→加散骑常侍→追赠车骑将军、开府→改赠司徒。
爵位：东亭侯。
历史评价时人：“法护非不佳，僧弥难为兄。”
桓温：“谢掾年四十，必拥旄杖节。王掾当作黑头公。皆未易才也。”
王恭：“比来视君，一似胡广。”
桓玄：“�神情朗悟，经史明彻，风流之美，公私所寄。虽逼嫌谤，才用不尽；然君子在朝，弘益自多。”
殷阐：“君以圭璋，资以明要。少长风流，举契理调。事扰皇家，道在君子。亮诚外内，寄内万里。契同风云，义贯终始。自昔索居，荏苒于兹。五载不觌，何日不思。呜呼若人，奄随化迁。古之遗爱，犹或兴言。承凶怆痛，慨然留连。”
檀道鸾《 续晋阳秋》：“�学涉通敏，文高当世。”
王夫之：“孝武疑道子之专，而徐邈进汉文、淮南之邪说；国宝就王�与谋，而�犹有卿非曹爽之游词；在廷之臣胥若此矣。”
《宋书》：“颇好积聚，财物布在民间。”
董其昌：“王�潇洒古澹，东晋风流，宛然在眼。”
个人作品 书法王�工书法，传世书法作品有《伯远帖》等。《 伯远帖》是问候亲友疾病的信札。《 宣和书谱》载：“�三世以能书称，家范世学。�之草圣亦有传焉。”此帖经北宋内府收藏，明代董其昌等都曾收藏，为乾隆三希之一。
董其昌：“晋人真迹唯二王尚有存者。然米南宫时，大令已罕，谓一纸可当右军五帖，况王�乎。视大令不尤难觐耶！既幸予得见王�，又幸�书不尽湮没，得见吾也。长安所逢墨迹，此为尤物。”
顾复《 平生壮观》一书云：“《伯远札》……纸坚洁而笔飞扬，*尽王氏习气。”安歧《 墨缘汇观》评价：“有自然沉着之气。”《宣和书谱》称：“其家世学，草圣有传。今不见其草迹，即此真行，已足名家。观其下笔，力变右军父子，而无一笔诡于正，所谓纵任自喜，古雅有余者也。”
文学王�有 文集十一卷（《 旧唐书·经籍志》作《王�集》十卷）。《 全晋文》收录有《奏追崇郑太后》、《书》、《与范甯书论释慧持》、《重与范甯书》、《林法师墓下诗序》、《琴赞》、《虎丘山铭》、《孝武帝哀策文》、《祭徐聘士文》。
轶事典故王�病重时，一次问 王谧：“当世议论家父会以他比拟谁？”王谧答：“比拟王坦之。”王�于是转身面向墙壁，说：“人真的不能短命呀。”
王�因与其妻谢氏离婚而与谢安交恶，至谢安死后，便出京向王献之说：“我想去哭吊谢公。”王献之惊讶地说：“我就是希望你这样做。”王�于是去了谢安的丧礼。到后，督帅 刁约阻止王�：“大人活着时，不会见你这个客人。”但王�不理他，直接走进去哭吊，并且哭得十分伤心。
王�和郗超都有特殊的才能，受到大司马桓温的器重和提拔；王�担任主簿，郗超担任记室参军。郗超这个人胡子很多，王�身材矮小。当时荆州人给他们编了几句歌谣说：“大胡子的参军，矮个子的主簿；能叫桓公欢喜，能叫桓公发怒。
王�曾与桓熙兄弟一同乘马出游郊野，同行的人都紧随着桓熙兄弟，唯独王�独个儿在数十步后跟着，众人都不明白其动机。出游过后，桓熙等人都已经十分疲倦，回程时原先走在前的人都像从官，唯独王�精神抖擞的在前，时人都赞他的机智敏悟。
王�，他曾在梦中遇到一个神人，给了他一支很大的笔，那支笔的笔杆就有屋椽那么粗。醒后，很觉惊异。他对人说：“从这件事看来，我一定要成为大作家。不久， 武帝逝世，哀册之类的文件，全部由王�负责起草，文采很好。
家族成员 父祖王导，王�祖父，东晋开国功臣，官至丞相，封始兴郡公。
王洽，王�之父，王导第三子，官至吴郡内史。
兄弟王珉，王�弟，与 王献之齐名，官至 中书令。
子孙王弘，东晋官至尚书仆射。 南朝宋官至 太保、领 中书监。
王虞，南朝宋 廷尉监。
王柳，南朝宋 光禄大夫。
王孺，南朝宋 侍中。
王昙首，南朝宋侍中、太子詹事。
王锡，王弘子，南朝宋官至 江夏 内史。
王僧达，王弘幼子，娶 刘义庆女，南朝宋 中书令。因不礼待路太后亲族路琼之而对被其怨恨。后因高�作*之事被诬而遭赐死。
王猷，王柳子，南朝宋官至侍中、光禄大夫。
王远，王孺子，南朝宋 光禄勋。
王微，王孺子，王远弟，南朝宋 中书侍郎。
王僧谦，王孺子，王微弟，南朝宋 太子舍人。
王僧绰，王昙首子，娶宋文帝 刘义隆嫡长女东阳公主，南朝宋历任侍中、吏部尚书，被 刘劭所*。
王僧虔，王僧绰弟，通音律，知天文星相，南朝宋官至 尚书令， 南齐时官至侍中、左光禄大夫、开府仪同三司。
此外，《南齐书·王僧虔传》载，刘宋江夏王刘义恭王妃为王僧虔“同堂姊”，疑亦为王�孙女。