陈美琪在十六岁那一年，TVB正在招收电视艺员，她报名了并顺利录取。她1972年从无线电视艺员训练班毕业后加入无线，在那里演过《绝代双骄》、《刑事侦缉档案》、《鉴证实录》。
1978年从训练班毕业，正式开始了她的演艺生涯。1978年，陈美琪出演了**部TVB116集长篇电视剧《强人》，协同周润发而扮演香惠芝的角色。
1988年在《绝代双骄》饰冷傲的移花宫主，白衣飘飘的形象让人难忘，与 梁朝伟、 吴岱融合作。 1989年陈美琪演绎了《连城诀》的凌霜华和1994年《方世玉与乾隆皇》的苗翠花。
1990年，陈美琪参演TVB电视剧版《奇幻人世间》饰演白蛇白素素，在剧中，白蛇**了温柔多情的形象，变为占有欲强，为达到目的不择手段的坏女人，悲情的角色、矛盾的人物心理让陈美琪的表演有很大的发挥空间。
1990年12月在翡翠台首播童年。同年出演TVB 单元剧《帝女情未了》饰周世显。
1992年因出演《 新白娘子传奇》，让她红遍内地大江南北，继而让内地观众开始对她认识，成为90年代在内地走红的香港女明星之一。陈美琪一直被称为“最经典的青蛇”。
1994-1998年拍摄1-3部 《刑事侦辑档案》饰高敏，1-2部《鉴证实录》饰聂宝意。1996年拍摄《900重案追凶》，是继小青之后看的第二个鲜明、迥异的角色。
陈美琪在1998-2007年间基本处于隐退年限。
陈美琪在事业发展高峰之际，拍完连续剧《抉择》之后便结婚。婚后陈美琪淡出演艺界，同时报读研修东亚大学的专业课程，1987年时获得工商管理硕士学位。
逐渐回归家庭生活的陈美琪仍活跃于内地的演艺圈，2004年担任 CCTV-6嘉宾主持。2006年7月至8月陆续在北京、上海、天津开展了《 我的野蛮继母》书籍的签售会。9月陈美琪做客 北方网《 明星面对面》视频访谈节目。离开TVB后，已有七、八年未曾再拍电视剧的她，10月出演了由CCTV与TVB合拍的纪念香港回归十周年的《 风云岁月》，扮演 佘诗曼（阿佘）的“母亲”卫长萍饰演角色 卫长萍。
2009年1月7日，陈美琪在上海发行个人首张唱片《 落玫恋》圆了她多年的唱歌梦想。而歌曲《 西湖雨又风》便是要续当年《 新白娘子传奇》之后 小青的故事。9月世界小姐广东组委会正式向陈美琪发出邀请，由其担任 世界小姐广东赛区总决赛评委之一。
2011年在澳门大学三十周年校庆之际，因饰演《新白娘子传奇》“小青”一角，而深受观众喜爱的澳门大学校友陈美琪女士将应澳门大学研究生会邀请，担任「时代大讲堂」主讲嘉宾，分享她的不平凡经历。
2013年陈美琪、 赵雅芝以及 叶童三人以“新白组合”亮相 江苏卫视春节联欢晚会，参加现场活动并同台献唱。
2015年陈美琪参演的电视剧《深宅雪》播出。
2018年2月28日，参演的电视剧《美好生活》开播。3月，参加《王牌对王牌》节目录制。3月23日，参加综艺节目《今夜现场秀》。
主要作品 个人生活1979年陈美琪与富商马清伟结婚，1986年与马清伟离婚。
1999年再婚嫁给美籍华商忻尚永，2008年陈美琪收养了养女Lucia。同年陈美琪夫妇收养了一位山西患有脑积水的孤儿，并为女儿选择幼儿园。
社会活动在上海，陈美琪夫妇每周会和教友们去医院或福利院做义工，2008年在一个机缘巧合下收养了一位可爱的山西儿童，夫妇二人悉心照顾养女之余，还经常帮助一些不知如何领养孤儿的善心家庭解答相关领养手续的事宜，他们有来自美国的，台湾的，香港的家庭。
《我的野蛮继母》和《一双飞往光明的翅膀》这两本书相继出版后，陈美琪把这两本书获得的收益全都拨款捐给了“ 奥比斯”作为救盲的经费。并和 林子祥、 张卫健一起在飞机改造的医院看10个医生培训了200个医生做眼科手术，活动叫“一双飞往光明的翅膀”。
2008年参加沪港澳台侨2008“爱心雅集”慈善演唱会，“爱心雅集”慈善演唱会自2000年已是第四次举办。
人物评价她不仅是美女，还是精通五国外语的高学历才女。她不仅善演戏，还会在幕后创作，自己作词写歌。她曾攀过事业高峰，因在《新白娘子传奇》中出演俏丽动人的“小青”一角而红透大江南北，她是陈美琪，天秤座的优雅天使。
陈美琪是一个非常注重家庭观念的女人。在她的《 我的野蛮继母》中，可以很分明感受到她的慈爱、她的智慧、她的贤德以及她对家庭责任的看重。
她是个有故事的女人，虽然历经岁月沧桑，她的美丽却丝毫未曾消散，她的美丽来自她的脸庞，同样也来自她那知性的内在。在歌中将跟你娓娓道来那些生活的点滴与感触。她的歌适合每一个对生活有感悟的人来聆听。