郑则仕自小在天台木屋区长大，家境清贫，为了减轻家庭负担，身为长子的他中学未毕业就到珠宝店学徒。
1972年，长弓影业公司举办**期演员训练班，21岁的郑则仕不顾家人反对跑去报名参加。
1976年，无线电视台举办声宝片场之演技比赛，一举夺得**期比赛的总冠军，从此成为无线电视台的签约艺员。
演艺经历1976年，**次参演长篇剧《狂潮》，饰演一个****。
1979年，主演**部无线电视剧作品《四眼神探》。
1980年，他参演**部电影《灰灵》，片中他不但是一个演员，还担任导演以至监制。
1984年，凭借在电影《失婚老豆》中的出色演出，首次提名香港电影金像奖（第4届）最佳男主角奖。
1985年，郑则仕筹划自编、自导、自演一部温馨而悲情的故事片《何必有我》，主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”，这是他拍的第40部片子，也是头一次不饰演喜剧。同年，摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。
1988年，他找来张曼玉等演员，拍摄《何必有我》续集《肥猫流浪记》。
1992年，与李修贤、任达华、李子雄联袂主演电影《四大探长》，在片中饰演一个警队探长。
1993年，与成龙、伍咏薇、罗家英、卢惠光、柯受良共同主演电影《重案组》，饰演一个**探员。同年，参与无线电视剧《龙兄鼠弟》的演出。
1994年，在李连杰主演的《中南海保镖》中饰演一个警队沙展梁鉴波。
1996年，他在香港导演赵崇基推出电影《三个受伤的警察》饰演夺命甘。同年，他再获香港电影金像奖最佳男主角。
1997年，因“肥猫”的成功引起了电视界人士的重视，香港亚洲电视台即借势邀请郑则仕出演电视连续剧《肥猫正传》并饰演弱智少年肥猫。
1999年，与江美仪、何家劲、鲍起静、苗侨伟联袂主演电视剧《肥猫正传》的续集《肥猫正传Ⅱ》。
2002年，与郝蕾、关礼杰、斯琴高娃、鲍起静共同主演电视剧《肥猫寻亲记》，饰演男主角肥猫。同年，与袁咏仪、恬妞、黄日华、林湘萍共同主演电视剧《法内情》，饰演资深师爷罗又大。
2004年，与陈炜、金沛辰、鲍起静、段秋旭联袂主演古装剧《三宝医馆》，饰演为人忠厚、医术高超的三宝。
2005年，与舒淇、霍建华、李俊锋、于荣光合作主演古装电视剧《风尘三侠之红拂女》，饰演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空杨素。
2008年，香港无线电视翡翠台推出时装剧集《金石良缘》，饰演对人热心、乐于助人的金石。
2010年，在张孝正执导的浪漫爱情电视剧《爱情可以有》，饰演钱啸的父亲。
2011年，与于荣光、王力可、谢君豪联袂主演革命史诗题材剧《护国军魂传奇》，饰演民国大总统袁世凯。
2012年，与姚芊羽、辛柏青、王一楠，王大治共同主演当代都市剧《媳妇的美好宣言》，饰演老卫。同年，与潘长江，鲍国安，巩汉林、陈浩民联袂主演电视剧《聪明小空空》，饰演金如山。
2015年，与林峰、张晓龙、张檬、斓曦联袂主演古装武侠剧《陆小凤与花满楼》，饰演霍林。同年，还出演谍战电影《王牌》。
2016年，出演电视剧《火线下的江湖大佬》。
2017年，出演电影《追龙》。
2018年2月16日，郑则仕出演的电影《营救汪星人》上映。3月，参演电影《催眠裁决》。
主要作品 导演作品2014年4月9日，香港地区遭遇雷雨天气，连续挂出黑雨警告，部分地区下冰雹，导致九龙塘多城被砸穿漏雨，九龙塘地铁站水浸严重，135个航班受影响，道路交通方面发生多起意外。郑则仕在灾情发生的**时间就发微博报道灾情现场，心系灾情。
人物评价郑则仕虽然以智障的小人物形象走红演艺圈，但他扮警探的内敛演技也深入人心，更以电影《何必有我》、《三个受伤的警察》两度荣获香港电影金像奖影帝，而他圆滚的体型和憨厚的外表，也是谐星的代表人物，在《黄飞鸿》中演的猪肉荣，就增添不少笑料。（网易娱乐评）
从外表来看，郑则仕既不英俊又不潇洒，可以说完全没有明星款儿，但是胜在有特色，与众不同的身材、憨态可掬的模样在喜剧界大受欢迎，入行第二年就当上了男主角。此后数年里，郑则仕的片约源源不断，接连演出了几十部喜剧片，一度成为香港片酬最高的喜剧演员之一。（新浪娱乐评）
《何必有我》之后的他，戏路越拓越宽，不仅演出喜剧、闹剧，也演出了一些严肃的正剧、悲剧；演过文艺片，也演过动作片、**片、江湖片、甚至三级艳情片，成为香港影坛公认的“戏精”级别的优秀演员，先后以《跛豪》和《重案组》两度获得金像奖最佳男配角提名。（新浪娱乐评）
出道以来郑则士以一身肥胖的形象示人，以精湛和具火喉的演技见称。因为身形关系，出任主角的作品不多，但演技常获好评。（娱乐圈评）