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何琳出生于上海，因参加过多部电视剧的演出而成为小童星。小学在大兴安岭深处的学校里读了五年书，初中毕业后就读上海儿童艺术剧院，与陆毅是同班同学。

1996年9月，何琳顺利考入北京电影学院表演系，与陈坤、赵薇、黄晓明、郭晓冬、颜丹晨、张恒等是同班同学。上大二时，机遇从天而降，1997年秋，被《牵手》的导演选中饰演敢爱敢恨的女主角夏小冰。上大三时，何琳出演由安战军执导的《一年又一年》女主角陈晓欧。就在这时，她的父亲患肝硬化去世。在大喜大悲中，何琳曾有过一段迷茫。那些日子，她常和同学们泡吧，很晚才返校。几个月后，何琳发现这种生活方式并不适合自己，她静下心来研读了大量的中外表演著作，并租来许多影片观看琢磨。

2000年大学毕业，何琳与北京君为文化传播公司签约，正式迈出职业演艺事业的步伐。

1990年，13岁的何琳出演**部电影《禁烟*手》，在剧中饰演小兰。

1996年，参演张弘执导的儿童电影《贝加的樱桃班》，在剧中饰白老师。

1997年秋，上大二的何琳首次出演电视剧，在杨阳执导的《牵手》中饰演敢爱敢恨的女主角夏小冰，获第17届中国电视金鹰奖优秀女配角奖。

1998年，上大三时何琳出演由安战军执导的《一年又一年》女主角陈晓欧。

2000年毕业后，何琳签约北京君为文化传播公司，正式开始职业演艺事业。同年出演《欲望》、《白色陷阱》、《玲珑女》、《莲花太子》 四部电视剧，并与林鹏主演电影《路缘情归》。

2005年，28岁的何琳出演电视电影《为奴隶的母亲》，获第33届国际艾美奖最佳女主角奖，是亚洲女星**次获得这个享有电视奥斯卡称誉的奖项 。同年主演《梦回清河》、《美丽的谎言》、《十月怀胎》等连续剧。

2006年，在电视剧《麻辣婆媳》中饰演吴芮，获第26届中国电视剧飞天奖优秀女演员提名。同年出演都市情感剧《一一之吻》，在张柏芝主演的电视剧《天涯歌女》中饰演赵花 。

2008年，主演电视剧《女人无悔》，饰演孤儿石惠 ，同年在新版电视剧《再向虎山行》中出演经典年代美女李梦颖 。

2009年，在年代剧《金婚风雨情》中饰演秀清，同年在电视剧《家常菜》中饰演杨麦香 ，并在《建国大业》中客串***女兵。

2010年，主演反应河源客家文化的电影《阿妹》 。同年在电视剧《不能没有娘》中出演善良的渔村女教师“海娘”，并主演抗日题材的电视连续剧《激战江南》 。

2011年，参加东方卫视《舞林大会》第二期，表演节目“黑天鹅”。同年与果静林主演以为“两弹一星”研制做出巨大牺牲的无名英雄为原型的电视剧《青海花儿》，参演大型纪实性主旋律革命史诗大片《国家命运》，在剧中饰演钱学森的夫蒋英。

2012年，在当代都市家庭喜剧《那金花和她的女婿》中饰演男主角何兆海后来的女朋友丁心茹 。

2013年，出演电视剧《影子在行动》。同年，在第三届时尚大典“蝶舞新翩”2013 时尚影响力大典中获封年度杰出女演员 。同年4月，何琳参与录制了CCTV2两期《购时尚》五一特别节目。

2014年3月27日，何琳受邀出席第八届亚洲电影大奖并担任颁奖嘉宾。

2016年5月，做客《崔神驾到》。

2017年，参演由欢瑞世纪出品，新媒诚品、新文化联合出品，尹涛、刘国辉执导的青春神话剧《天乩之白蛇传说》。

2006年与蒋勤勤、伊能静等人参与“粉红丝带防治乳癌活动”。

2007年何琳做了**个公益代言――“天使阳光基金”是为了救助贫困的先天性心脏病儿童，并担任“天使阳光基金”的形象代言人 。

2007年04月19日何琳被聘请出任中国强化食品宣传年的形象代言人并担任公众营养基金的“爱心大使”。

2008年，参加了赈灾公益歌曲的录制工作。

2012年12月19日由中国社会福利基金会和中国公益研究院共同主办的的中国社会福利基金会普世慈善基金成立，何琳等被聘为了普世爱心大使。

2015年3月3日下午，何琳微博晒出新生儿小脚丫，确认升级做妈妈。由于微博只晒出一双小脚丫，网友纷纷留言送上祝福“恭喜当妈”，并猜测是小丫头还是小帅哥。

何琳是一个十分有*发力的演员，她本人性格更接近《麻辣婆媳》中“吴芮”这个角色，性格反差巨大的人物形象她也同样可以。生活中的她不是逆来顺受的贤妻良母型。（搜狐网评）

何琳出道至今获奖无数，其中最令人津津乐道的当数2005年凭借《为奴隶的母亲》一剧。出道以来，除在《张学良》剧中扮演赵四小姐等，何琳很难得担纲女一号，出演《为奴隶的母亲》还遭到了资方反对，最终凭借阿秀一角荣获33届国际“艾美”奖影后，何琳在生活中并不是一个曲高和寡的人，导演认为何琳的塑造的可能性很强，现在何琳已经得到了大众的力量。（中国新闻网评）