2002年，参演首部电视剧《我的淘气天使》，饰演欧凡。
2004年，与钟汉良、王艳、车仁表合作出演电视剧《四大名捕会京师》，饰演“冷*”；同年与刘诗诗、何家劲、何赛飞合作出演电视剧《月影风荷》，饰演夏亦寒 。
2005年，与李威、陈合作出演电视剧《我的武林男友》，饰演徐电声。
2006年，出演由**电视台和吉林省四平电视台联合拍摄的青春偶像剧《我的太阳》；饰演龙大伟。
2007年，参演丁晟导演的电影《硬汉》，饰演刑警 。
2008年11月25日，参演电影《硬汉》 。
2009年，与陈松伶、刘恺威、姜华合作出演电视剧《单亲妈妈》，饰演江浩然。
2010年4月，由蒋毅、刘雪华、唐宁主演的电视剧《钻石豪门》，扮演于崇伟 。2011年2月，与安以轩、杨怡、冯绍峰合作出演古装励志宫廷戏《后宫》；饰演朱见深 ；同年7月，获得优酷**盛典“电视剧最佳新锐男演员奖”。
2012年2月，与韩雪合作的都市情感剧《亲爱的回家》，出演邵军而备受瞩目 ；同年3月，与胡杏儿、黄少祺、穆婷婷合作出演电视剧《金玉满堂》，饰演赵语天；同年4月，由蒋毅、刘恺威、戴娇倩主演的电视剧《烽火儿女情》，饰演苏志炜；同年主演电视剧《战旗》以平均2.47、最高2.8的收视率成为江苏卫视2012年全年收视冠军 。
2013年3月，与谭耀文、李泰兰合作出演电视剧《凤凰牡丹》，饰演卫王仲豪 ；同年9月，与彭冠英、海陆、李泰合作出演电视剧《因为爱情有多美》 。
2014年，出演古装电视剧《美人私房菜》，饰演赵元卿 。同年出演滕华涛监制，滕文骥总导演，王为导演的现代都市剧《二胎生活》，饰演陆晓东 。
2015年出演东方魔幻史诗巨制《九州・海上牧云记》饰演硕风和叶的父亲硕风达。
2016年4月，在谍战剧《皮影》中饰演***谭言俊 。同年9月，倾情加盟电视剧《养个孩子不容易》，饰演饰演一名铁路测绘员“马腾”。1
2017年4月，参演中国首部时尚设计师写实现象大剧《亲爱的设计师》，饰演赵明远。
2018年4月，参演电影《菲凡记忆》。5月14日，参演的电视剧《楼外楼》播出。
主要作品 广告代言 Motorola 光明牛奶 八匹马鞋业 金伯利 社会活动蒋毅海陆再度合作 携手打造秦商大戏《榆阳秋》
2014年4月9日，由蒋毅、海陆、吕颂贤领衔主演的大型秦商电视剧《榆阳秋》已正式开机。继热播电视剧《因为爱情有多美》、《因为爱情有晴天》后，内地实力派演员蒋毅与知名女星海陆再续前缘，书写一段感人至深的爱恨情仇。
据悉，蒋毅在剧中担纲男一号“二虎”一角，是一个擅长用刀，个性自由散漫、不受拘束、重情重义的镖师。该剧讲述了20世纪40年代，抗日战争如火如荼，榆林商会的一群爱国人士在此特殊背景下运送黄金支持***抗日，不料榆阳当地及周边地区各路人马纷纷出手抢夺黄金。镖师李家俊和徒弟二虎（蒋毅 饰）奋力保镖，但最终还是被人将黄金劫走。为查出真相，二虎联合*父仇人的女儿曾云一起查询黄金的下落……故事情节跌宕起伏，环环相扣，描绘了秦商与晋商在榆阳惊心动魄的商场大战。
《仙侠剑》曝江湖版剧照 蒋毅刘庭羽啸傲湖山
2014年6月10日消息，由拉风传媒出品的青春偶像悬疑武侠剧《仙侠剑》推出了一组以“江湖”为题的剧照。其中既有蒋毅、刘庭羽等饰演的英雄儿女行走于剑雨江湖，驰骋于青山绿水的潇洒快意，又有张晨光、高雄等塑造的武林前辈酒肉穿肠、看尽世事的苍凉霸气。明媚与暗黑的交织，让人期待。
人物评价生活中的蒋毅有着大男孩般灿烂的笑容，眼神中透露着刚毅和质朴；他性格开朗，极具幽默感（新浪网评） 。从《四大名捕》中的冷*，到《灵珠》中的无道，再到《爱在苍茫大地》中的田浩，偶像与实力并举的新生代演员蒋毅，凭借自己冷酷帅气的外形，以及精湛的演技征服了很多观众（腾讯网评） 。他拍戏时奋不顾身，勤勤恳恳，被业界誉为“拼命三郎”（搜狐娱乐评） 。