民国17年(1928 )拜“笑社”文明戏艺人吴一笑为师，满师后即挑大梁。年龄小、出道早，人们呼之为“小妹子”。16岁在《啼笑因缘》中扮演沈凤喜、何丽娜两个出身不同、性格迥异的年轻女子而走红。于2012年2月26日逝世。
业绩民国31年(1942)在笑笑剧团演出的《秋海棠》中扮演罗湘绮、梅宝两个角色，在华亭剧团演出的《小山东到上海》中扮演女主角秀娟。1951年参加艺锋滑稽剧团，在《红灯花轿》、《结发夫妻》、《毛头姑娘》、《烟花女子告阴状》等近二十部大型滑稽戏中饰演女主角。
1958年后进蜜蜂滑稽剧团、上海艺术剧院滑稽剧团，1974年退休。戏路宽广，表演细腻投入，塑造过儿童、年轻女子、中年妇女、老太太等众多的喜剧人物形象。44岁时还在《阿大阿二》中扮演天真活泼的红领巾，在《笑着向昨天告别》中扮演祖传中医华祖康善良敦厚的妻子，在《王老虎抢亲》中扮演老态龙钟、88岁的天官夫人。尤其是在《阿混新传》中刻划出一个溺爱孙子阿混到了不分是非的老祖母形象，给观众留下了深刻的印象。吴媚媚老师虽然7岁便登台演出，但总体上给观众的印象却是“越老越俏”，尤其是80年代初开始在上海人民广播电台1197千赫播出的系列小品《滑稽王小毛》中扮演“王妈妈”一角，更让观众们为之津津乐道，亦成为吴媚媚晚年的经典代表形象。90年代中期还出演客串过多部情景戏剧《新七十二家房客》、电视剧《孽债》等等。
去世她是《滑稽王小毛》中的“王妈妈”，她是《新七十二家房客》里和蔼可亲的奶奶，她就是著名滑稽表演艺术家吴媚媚。这位塑造了无数经典滑稽形象的老人，因病于2012年2月25日中午在上海逝世，享年95岁。在《滑稽王小毛》中饰演吴媚媚儿子的上海著名滑稽演员王汝刚得知这一消息后非常悲痛，“我们在生活中也情同母子，这是滑稽界的巨大损失。”
评价王汝刚说，这位老艺术家甚至在弥留之际仍然挂念着滑稽戏，“在现实生活中,吴媚媚老师和我也是情同母子，我经常去医院看她，其实在两三年前，她的神志就已经不太清楚了。医院的护士总说她会"骂人"，我凑近仔细一听原来她是嚷嚷着《啼笑因缘》里的台词。”
王汝刚还说，吴媚媚在最后时刻，已经认不出身边的人，但却还能记得“王小毛”，“吴媚媚老师到最后认不得我们谁是谁，我就凑近用苏北话说："妈妈哎，我是王小毛。"老人家就会眼睛慢慢睁开说："小毛啊，是你来了"。”
吴媚媚不仅是位优秀的表演艺术家，对后生晚辈也给予了很多关爱和指导，王汝刚说：“在我的从艺生涯中，吴媚媚老师对我的帮助相当大，不仅是在《滑稽王小毛》中的合作，在我反串饰演老太太角色时，她也给我很多指导，她对我们这一代演员都很热心地给予帮助。”王汝刚还透露，吴媚媚17岁时，亲家上门提亲，她既不要金银首饰也不要家具等物，只提了一个要求：“结婚后答应让我在台上继续演戏。”在当时那个年代，女人结婚后都是在相夫教子，所幸的是吴媚媚的婆婆是她的戏迷，就爽快答应了。
吴媚媚的一生经历了文明戏演变到滑稽戏的过程，她表演细腻、独具风格，赢得了业界和观众的一致好评。戏剧**黄佐临对她的表演称赞有加：“吴媚媚在舞台上自我得意、自在生活、自由发挥，是一个难得的滑稽女天才。”的确，吴媚媚在滑稽戏上的造诣颇深，戏路宽广，塑造过儿童、年轻女子、中年妇女、老太太等众多的喜剧人物形象，最令人惊叹的是44岁时还在《阿大阿二》中扮演天真活泼的红领巾。退休后，吴媚媚片约、剧约仍不断，出演了电影《阿混新传》中阿混的阿奶、《股疯》卖茶叶蛋的精明老太等，并获得电影百花奖最佳女配角提名。值得一提的是，上个世纪80年代由上海人民广播电台推出的《滑稽王小毛》中，她塑造的“王妈妈”家喻户晓，被大众由衷地称为德高望重的人民艺术家。
双字辈滑稽名家童双春盛赞吴媚媚是非常好的滑稽演员，也是他最敬佩的演员之一，“吴媚媚最大特点就是善于刻画人物，她很能掌握人物性格，把握到位塑造入木三分”。童双春回忆，两人在上世纪1951年时就相识，后来共同进入了上海人艺，“记得那时候我们排《梁上君子》，黄佐临还特命吴媚媚当助理导演，这在滑稽戏演员中也不多见”。
吴媚媚擅长塑造人物是业内公认的，著名滑稽演员姚勇儿也谈到：“当年黄佐临排《笑着向昨天告别》时，姚慕双、周柏春是主演，吴媚媚也在其中有出色表现，得到了姚周两位**的充分肯定。她的表演完全以人物出发，这种坚决走人物内心的表演路子很值得后辈学习。”